科学家揭示了抑郁症相关大脑受体的近原子尺度结构

　　佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家们已经确定了一种名为GPR158的不寻常的脑细胞受体的接近原子尺度的结构，这种受体与抑郁和焦虑有关。

　　结构研究揭示了受体及其调控复合物，促进了对基本细胞受体生物学的认识。这也使得研究阻断GPR158作为治疗抑郁、焦虑和其他情绪障碍策略的潜在疗法成为可能。

　　在11月18日发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究中，研究人员使用超冷单粒子电子显微镜(cro - em)，以大约十亿分之三米的分辨率绘制了GPR158的原子结构，包括其本身和与一组介导其活性的蛋白质结合时的原子结构。

　　临床抑郁症，也被称为重度抑郁症，据估计在美国每年大约有2000万人受到影响。目前的治疗方法适用于其他已知的受体，包括单胺，但并不总是对所有人都有效，需要其他选择。

　　Martemyanov和他的团队在2018年的一项研究中发现，在死亡时被诊断患有重度抑郁症的人的前额皮质中，GPR158的水平异常高。他们还发现，将小鼠暴露在慢性压力下会增加小鼠前额叶皮层中这种受体的水平，导致类似抑郁的行为，而消除长期压力小鼠的GPR158活性会使它们抵抗抑郁和压力的影响。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。

　　从历史上看，GPR158并不容易研究。它被称为“孤儿受体”，因为科学家们还没有确定负责以类似于拨动开关的方式“打开”信号功能的分子。这种受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，与其家族中的大多数受体不同，它与一种名为RGS信号复合物的蛋白质复合物密切相关。RGS是“G蛋白信号调节器”的缩写，它对细胞信号传导起到了强大的抑制作用。然而，目前尚不清楚为什么GPR158参与其中。

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　　在这项新的研究中，解决受体的结构提供了许多关于GPR158如何工作的见解。首先，科学家们发现它与RGS复合物结合的方式与许多受体通常与它们的传统转导器结合的方式相同，这导致了它使用RGS蛋白作为其信号转导手段的想法。其次，该结构揭示了该受体是由磷脂稳定的GPR158蛋白的两个相互连接的拷贝。

　　Martemyanov解释说:“这些与脂肪有关的分子有效地将受体的两半固定在一起。”

　　最后，在面向细胞外部的受体的另一侧，发现了一个不同寻常的模块，称为缓存域。作者认为，缓存区域是激活GPR158的分子的陷阱。以前从未在这些类型的受体中观察到缓存结构域，这证明了这种孤儿受体的独特生物学特性。

　　该研究的第一作者、Martemyanov实验室的科学家Dipak Patil博士说，解决这种结构提供了许多新的见解。

　　“我很高兴看到这种独特的GPCR结构。这是同类研究中的第一个，它显示了许多新特性，并为药物开发提供了一条途径。”Patil说。

　　Martemyanov补充说，现在的挑战是利用从结构中收集的信息来设计对抗抑郁症的小分子疗法。

　　他现在正在探索几种可能的方法，包括破坏两部分的排列，干扰RGS复合物的接合，或者用类似药物的小分子粘合剂专门针对缓存区域。Martemyanov说，不管采取何种方式，结构信息的可用性应该会极大地促进治疗抑郁症的药物开发。

　　这项研究得益于最新的显微镜技术进步，包括在超低温下冷冻蛋白质，并通过强大的显微镜镜头检查它们的组织，这种技术被称为低温电子显微镜(Cryo-EM)。

　　这种显微镜使用电子束而不是光来对蛋白质组合成像。与光相比，电子的波长更短，使我们能够以接近原子的分辨率可视化我们的样品，”结构生物学家蒂娜·伊泽德教授说。

　　帕特里克格里芬，博士，斯克里普斯研究，佛罗里达州的科学主任，共同撰写了这项研究，应用结构蛋白质组学平台技术。

　　Cryo-EM在解决生物分子结构方面取得重大突破的前景是巨大的。我们的研究所坚定地致力于扩大冷冻电镜，这是通过最近在校园购置和安装新的显微镜而实现的。”

　　这项研究是由哥伦比亚大学的研究人员和坎普尔印度理工学院的结构生物学家阿普·辛格博士合作完成的。